La introducción de los inhibidores de tirosina kinasa (ITK) en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) modificó drásticamente el curso de la enfermedad. La mayoría de los pacientes alcanza sobrevida y calidad de vida semejantes a las de individuos sanos, por lo tanto es común que se planteen situaciones como el embarazo. Existe evidencia de que los ITK no son inocuos en este caso. Se han reportado malformaciones graves en recién nacidos expuestos a estas drogas durante la gestación, por lo cual su uso se encuentra prohibido. El manejo de esta situación depende de si la enfermedad se detecta durante el embarazo, o si una paciente con diagnóstico previo queda embarazada bajo tratamiento con un ITK. La mejor situación es poder planificarlo en respuesta molecular completa con suspensión del tratamiento previo a la concepción.
La combinación de leucemia mieloide crónica (LMC) y embarazo era una situación rara hasta principios de este siglo debido a la mala evolución de los pacientes con esta enfermedad. La aparición de los inhibidores de tirosina kinasa (ITK), que trajo consigo un importantísimo cambio en la sobrevida y calidad de vida, comparable a las de personas sanas, hizo que surjan temas referentes a la fertilidad y el deseo de tener hijos. Existe evidencia de que los ITK producen anomalías y malformaciones graves en fetos expuestos a estas drogas durante el embarazo, por lo que su uso se encuentra prohibido. Las alternativas terapéuticas son el interferón α y la leucoaféresis; el uso de hidroxiurea es controvertido. En este contexto, debe considerarse la situación de las pacientes que desean tener hijos y en las que se puede planificar un embarazo (con suspensión del tratamiento habiendo alcanzado respuestas moleculares profundas), y de las pacientes que se encuentran recibiendo ITK cuando se comprueba el embarazo; son menos los casos en los que el diagnóstico de LMC se realiza durante el mismo. No existen guías disponibles para el manejo de esta situación, que podemos encontrar en la práctica diaria, ni tampoco estudios randomizados (debido a que el uso de los ITK se encuentra prohibido durante el embarazo), pero sí recomendaciones de expertos, las cuales son útiles a la hora de tomar decisiones. Las mismas surgen de casos reportados a nivel mundial, además de la evidencia proveniente de estudios experimentales realizados en animales
Embarazo en pacientes con diagnóstico de LMC, en tratamiento con ITK En caso de constatarse embarazo en una mujer que recibe ITK debe suspenderse inmediatamente el mismo y realizarse un monitoreo frecuente del desarrollo fetal(1). Deben hacerse controles hematológicos mensuales y RQ-PCR (IS) cada 1 ó 2 meses. Kumar y col. propusieron que en caso de ser necesario continuar con un tratamiento, el IFN-α puede ser una alternativa válida a partir del segundo trimestre y la leucoaféresis puede utilizarse como citorreducción, mientras que la hidroxiurea se reserva para los casos en los que no hay respuesta. De todas maneras, cada paciente debe ser evaluada individualmente teniendo en cuenta la velocidad de la recaída, la historia de su enfermedad y el momento del embarazo (edad gestacional del feto)
Anticoncepción para pacientes en tratamiento con ITK Para evitar el embarazo no planificado en las pacientes en tratamiento con ITK, y por ende la exposición fetal a los mismos, se recomienda que las mujeres en edad fértil usen algún método anticonceptivo efectivo. En los protocolos de investigación en los que se utilizan drogas teratogénicas se sugiere la combinación de dos métodos distintos (de barrera, hormonales, dispositivos intrauterinos). Las sustancias que inhiben fuertemente la actividad del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de los ITK. Según la FDA, los anticonceptivos orales (por ejemplo la drospirenona, el norgestimato y el etinilestradiol) son inhibidores débiles del CYP3A4. Un grupo de pacientes con fallo a ITK puede requerir trasplante de médula ósea, por lo que debería plantearse el tema de preservación de la fertilidad
Planificación del embarazo y suspensión del tratamiento Con los ITK de primera o segunda generación, la mayoría de las pacientes alcanzan respuestas profundas y duraderas, con una expectativa de vida similar a la de la población sana. Las pacientes con deseo de quedar embarazadas deben ser advertidas de interrumpir el tratamiento antes de la concepción debido a las anomalías congénitas graves observadas con el uso de ITK. El mejor escenario para planificar un embarazo sería después de haber alcanzado una respuesta molecular completa (RMC) estable y mantenida por más de 2 años. Se recomienda la consulta de la pareja a un ginecólogo-obstetra para realizar pruebas preconcepcionales, incluyendo en algunos casos espermograma, ecografías y monitoreo de la ovulación para planificar el momento de la concepción(2). El tiempo entre la suspensión y el momento de la concepción debe ser lo más corto posible, teniendo en cuenta la duración total del embarazo. En las mujeres que tienen respuestas menos profundas o de menor duración, podría tenerse en cuenta la utilización de técnicas de fertilización in vitro para acortar este período
Lactancia De los experimentos realizados en animales y los datos obtenidos en humanos, se sabe que el imatinib y sus metabolitos, los ITK de segunda generación, el IFN- α y la hidroxiurea son excretados en la leche materna, por eso la lactancia está contraindicada cuando la madre se encuentra bajo tratamiento. Las drogas quimioterápicas difieren en su concentración en la leche materna, y aunque la toxicidad neonatal no se conoce con precisión, es aconsejable evitar la lactancia por un período de 2 semanas o más después de la administración de las mismas Sería importante que, si fuera posible, las pacientes amamanten los primeros 2 a 5 días para que les provean el calostro a los recién nacidos, teniendo en cuenta sus múltiples beneficios y los pocos días de retraso para reanudar el tratamiento. La decisión de continuar o no con la lactancia debería tomarse de acuerdo a la respuesta/estatus de la enfermedad (resultados de la RQ-PCR), la valoración de los riesgos y la preferencia de la paciente. Se consideraría continuarla en caso de RMM. Al reiniciar el tratamiento, se utiliza el mismo ITK usado previo a su suspensión
Conclusiones Los ITK modificaron el curso de la LMC, que se convirtió en una enfermedad con larga sobrevida y calidad de vida similar a la de la población sana, por lo que el manejo de los pacientes debería contemplar su estilo de vida y los deseos de descendencia. En el caso de pacientes hombres, no es necesario interrumpir el tratamiento con ITK para la concepción. Para las mujeres, el manejo depende del momento evolutivo de la enfermedad en que el embarazo ocurre. No se establecieron aún criterios sistematizados para el tratamiento en esta situación. Resulta importante y necesario el reporte de casos para obtener datos concretos que contribuyan a la toma de decisiones. En la era de las terapias dirigidas, las respuestas moleculares profundas alcanzadas con el uso de ITK permitirían programar embarazos con un menor riesgo de pérdida de respuesta ante su suspensión transitoria. El abordaje de esta difícil situación resulta un desafío, por lo que es fundamental que el trabajo del hematólogo sea conjunto y sinérgico con el equipo obstétrico.
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